熊去氧膽酸膠囊說明書，熊去氧膽酸治療后應(yīng)答不佳

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原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種免疫介導(dǎo)的慢性膽汁淤積性肝病，其特征是肝內(nèi)膽管肉芽腫性破壞。該病有特定的臨床特征，主要發(fā)生于女性，年齡在40歲以上，兒童幾乎不發(fā)生。PBC病被認(rèn)為是一種自身免疫性肝病，因?yàn)樗幸粋€(gè)特征性的血清學(xué)標(biāo)志[抗線粒體抗體(AMA)]和膽道組織學(xué)的特殊發(fā)現(xiàn) 。然而，其發(fā)病機(jī)制仍不清楚。
PBC的一線治療
熊去氧膽酸(UDCA)是一種親水性膽酸，是腸道細(xì)菌的代謝衍生物。UDCA有許多潛在的作用機(jī)制，包括刺激膽管分泌疏水性膽汁酸和碳酸氫鹽，后者可以保護(hù)膽管細(xì)胞和門靜脈周圍肝細(xì)胞免受內(nèi)源性膽汁酸的毒性作用，這兩者都有助于保護(hù)肝細(xì)胞免受膽汁酸誘導(dǎo)的凋亡。
美國肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)和歐洲肝病研究協(xié)會(huì)(EASL)都建議將UDCA作為所有PBC患者的一線治療，每日劑量為13-15毫克/千克。如果有耐受性問題，UDCA可以分劑量給藥。
UDCA通常是安全的，它最常見的副作用是腸胃不適，包括腹瀉和消化不良，以及頭12個(gè)月體重輕微增加。
UDCA治療PBC的臨床療效已經(jīng)在幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到評(píng)估。UDCA治療PBC的特點(diǎn)是改善肝功能指標(biāo)、膽固醇和免疫球蛋白M水平，延緩疾病的組織學(xué)進(jìn)展，尤其是在疾病的早期階段。
盡管如此，30%-40%的PBC患者在UDCA治療后沒有很好的反應(yīng)(生化指標(biāo)沒有明顯改善)，他們?nèi)匀挥懈斡不娘L(fēng)險(xiǎn)，這可能需要肝移植。但是，UDCA療法應(yīng)該終身使用，因?yàn)榧词股笜?biāo)沒有改善，也可以延長PBC不肝移植的存活時(shí)間。
PBC對(duì)UDCA治療不完全應(yīng)答的定義
表1總結(jié)了定義PBC患者對(duì)UDCA不完全反應(yīng)的八個(gè)標(biāo)準(zhǔn)及其主要發(fā)現(xiàn)(表1) 。這些標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分了對(duì)UDCA治療取得“適當(dāng)”反應(yīng)的患者。這些患者的存活率與對(duì)照組相似(與年齡相匹配)，而那些沒有達(dá)到“適當(dāng)”反應(yīng)的患者發(fā)生肝臟相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高。
表1 PBC患者對(duì)UDCA不完全反應(yīng)的定義。

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2015年和2016年分別開發(fā)了兩個(gè)評(píng)分模型：GLOBE和英國-PBC評(píng)分(表2) 。
表2 UDCA治療的PBC患者的連續(xù)預(yù)后評(píng)分。

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需要注意的是，Toronto標(biāo)準(zhǔn)是在UDCA治療24個(gè)月后建立的，其目的是預(yù)測(cè)組織學(xué)分期進(jìn)展，而不是臨床并發(fā)癥，而Paris-2標(biāo)準(zhǔn)是專門為疾病早期患者設(shè)計(jì)的。
不完全應(yīng)答者的管理
1. 治療劑量和依從性
在得出任何關(guān)于治療反應(yīng)的結(jié)論之前，我們必須仔細(xì)評(píng)估UDCA療法的正確劑量和患者的依從性。UDCA對(duì)PBC的推薦劑量為13-15毫克/千克/天，UDCA治療13毫克/千克患者的生化指標(biāo)有效率較低。
2. AIH特征
約5%-10%的PBC患者可同時(shí)或繼發(fā)表現(xiàn)出與自身免疫性肝炎相同或相容的生化、免疫學(xué)和組織學(xué)特征。這種所謂的“具有AIH特征的PBC”究竟是兩種不同疾病的表現(xiàn)，還是僅僅因?yàn)镻BC異常活躍，仍然存在爭(zhēng)議，但專家一致認(rèn)為，除了UDCA之外，這種疾病的患者還可以從短期或中期的糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑中獲益。
臨床上，轉(zhuǎn)氨酶(5xULN)和免疫球蛋白G(20 g/L)異常升高的患者，經(jīng)UDCA治療后不太可能獲得完全的生化反應(yīng)，且有疾病進(jìn)展和預(yù)后不良的趨勢(shì) 。因此，應(yīng)該對(duì)所有在UDCA治療后沒有得到完全緩解的PBC患者進(jìn)行AIH特征評(píng)估。
3. 其他必須排除的共病
甲狀腺炎和乳糜瀉是自身免疫性疾病，可與PBC病共存，未經(jīng)治療與肝功能指標(biāo)異常有關(guān) 。因此，對(duì)于UDCA反應(yīng)不完全的PBC患者，可以檢查血清促甲狀腺素和抗谷氨酰胺酶抗體水平。
研究表明，身體質(zhì)量指數(shù)25的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)與PBC患者的嚴(yán)重膽管損傷和纖維化相關(guān) 。然而，沒有研究確定何時(shí)需要對(duì)具有NASH特征的PBC患者進(jìn)行肝臟活檢。
對(duì)于不完全應(yīng)答者，是否該繼續(xù)使用UDCA？
以前，幾乎沒有證據(jù)表明對(duì)UDCA反應(yīng)不完全的患者可以從持續(xù)治療中獲益。在實(shí)踐中，考慮到良好的安全性和耐藥性。
受性，這種情況下的大多數(shù)患者通常會(huì)繼續(xù)接受治療。重要的是，近期對(duì)UDCA治療和未治療患者的大規(guī)模隨訪數(shù)據(jù)顯示，在PBC中，即使對(duì)UDCA不完全應(yīng)答也與更長的生存期相關(guān)，這表明部分生化指標(biāo)改善可以轉(zhuǎn)化為真正的獲益。這些發(fā)現(xiàn)表明，無論其生化應(yīng)答如何，UDCA治療PBC必須長期持續(xù) 。因此，所有優(yōu)化PBC患者預(yù)后的策略最好與UDCA聯(lián)合，而不是替代UDCA 。
不完全應(yīng)答者的后續(xù)治療
迄今為止，只有兩種藥物——奧貝膽酸（OCA）和苯扎貝特被證明與UDCA聯(lián)合給藥后能有效改善PBC高危患者的生化預(yù)后指標(biāo) 。然而，尚未有研究證明這些藥物的長期臨床獲益。盡管證據(jù)質(zhì)量較低且不一致，但在對(duì)UDCA應(yīng)答不完全的患者使用布地奈德也可能會(huì)獲益，尤其是對(duì)于在組織學(xué)上表現(xiàn)出高度肝炎活性的患者。

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圖1 PBC的治療選擇
結(jié)語
在未來很長一段時(shí)間內(nèi)，UDCA可能仍將是PBC的一線治療藥物。最近在治療方面的突破，包括OCA和貝特類藥物，已經(jīng)擴(kuò)大了有效二線療法的范圍，適用于對(duì)UDCA不完全應(yīng)答或在極少數(shù)情況下不耐受的患者。新一代FXR和PPAR激動(dòng)劑以及膽汁酸再攝取抑制劑等額外的選擇應(yīng)該是對(duì)PBC治療的補(bǔ)充。預(yù)計(jì)在未來幾年內(nèi)，PBC中多種聯(lián)合療法的使用將顯著增加。
【熊去氧膽酸膠囊說明書，熊去氧膽酸治療后應(yīng)答不佳】醫(yī)脈通編譯整理自：Montano-Loza AJ, Corpechot C. Definition and Management of Patients With Primary Biliary Cholangitis and an Incomplete Response to Therapy [published online ahead of print, 2020 Jul 3]. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;S1542-3565（20）30926-5. doi:10.1016/j.cgh.2020.06.062